La principale différence est que tout le jeu est inversé, horizontalement. Dans la version Game Cube, Link est gaucher (comme il l'était dans tous les jeux précédents). Dans la version Wii, il est droitier. Afin d'éviter de refaire tous les graphismes du jeu, ils ont simplement inversé tout le jeu : le lac Hylia est dans le coin sud-est au lieu du coin sud-ouest, s'il y a un chemin à gauche dans la version Game Cube, il est à droite sur la Wii, etc.
Je me souviens que Nintendo avait déclaré que cela avait quelque chose à voir avec le fait que les joueurs utilisaient la Wiimote dans leur main droite et que l'interaction avec le jeu était étrange si Link était gaucher, mais je n'en suis pas certain.